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国内首个靶向IL-36R单抗获得NMPA批准进入临床

2022-07-22 523

摘要

 

    2022年7月20日,上海华奥泰生物药业股份有限公司(以下简称“华奥泰”)宣布,公司自主研发的HB0034项目,即国内首个重组抗IL-36R人源化单克隆抗体注射液于今日收到中国NMPA通知,同意进入临床试验。HB0034注射液已于2021年12月在新西兰启动健康受试者的Ia期临床研究,目前已完成Ia期全部受试者入组和安全性观察,试验结果显示HB0034注射液安全性和耐受性良好,HB0034计划于第三季度在国内启动泛发性脓疱型银屑病(GPP)病人的临床试验,期待未来能为这些炎性免疫疾病患者带来更好的治疗选择。同时,HB0034项目也将积极探索和管线内其他自免靶点的协同作用,拓宽适应症范围。对此,华奥泰总经理朱向阳博士表示赞赏与期待。

 

关于IL-36R靶点

 

    IL-36R属于IL-1受体家族,又称为IL-1R6或IL-1Rrp2,为一种跨膜蛋白,其胞外部分包括3个免疫球蛋白样结构域(Immunoglobulin-like domain, Ig like domain),是与配体的结合区;胞内部分含有TIR结构域(Toll/interleukin-1 receptor domain, TIR domain),是信号转导区。表达谱分析结果显示,IL-36R主要表达在皮肤中,在食道、甲状腺、唾液腺、扁桃体等组织中也有一定表达;主要的表达细胞类型包括:上皮细胞、角质细胞、人单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。


目前发现的IL-36R配体包括IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36Ra、IL-38,其中IL-36(α、β或γ)与细胞膜上IL-36R结合后使之活化,进一步招募细胞膜上的游离辅助受体(IL-1RAcP),形成三聚体信号传导复合物,激活下游的NF-kβ和NMPK信号通路,启动炎症因子、趋化因子的转录,促进炎症反应和免疫应答;而IL-36Ra与IL-36(α、β或γ)竞争性结合IL-36R,使之无法与IL-1RAcP形成信号传导复合物,阻断下游信号通路的激活;IL-36细胞因子参与了某些严重的银屑病,包括泛发性脓疱性银屑病(GPP)和掌跖脓疱病(PPP)。GPP是一类罕见的慢性皮肤病,患者皮肤会变红,并出现无菌性脓疱、突然发热、寒战和皮肤疼痛性病变等症状,不仅会影响患者的日常生活,还会引起危及生命的器官衰竭和感染性并发症。PPP是慢性的影响手掌和脚掌的脓疱型银屑病。目前针对GPPPPP的治疗方法包括口服类视黄醇和外用类固醇,但是治疗疗效差并有严重副作用。

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关于HB0034

 

    HB0034为IgG1(免疫球蛋白G1)型靶向IL-36R(白介素-36受体)的人源化单克隆抗体,对 IL-36R 具有高亲和力,能特异性结合IL-36R,阻断IL-36炎症通路信号。HB0034与IL-36R结合竞争性阻断受体激动剂(IL36α,β和γ)与IL-36R的结合,下调下游促炎信号通路和促纤维化信号通路,抑制上皮细胞/成纤维细胞/免疫细胞介导的炎症反应,从而减少炎性疾病/皮肤疾病中驱动致病的细胞炎症因子的释放,达到控制疾病的目的。

 

临床前研究证明HB0034具有显著抑制咪喹莫特(IMQ)诱导的食蟹猴皮肤红斑、皮屑及增厚的银屑病样症状,说明其在体内具有较强的生物学活性。同时,通过对 Fc 段进行改造,在一定程度上减弱甚至消除了HB0034的ADCC和CDC功能,安全耐受性良好,具有作为抗炎制剂进行开发的极大潜质。

 

竞争格局

 

    截止目前尚无靶向IL-36R的药物上市,研究比较前沿的是BI的BI655130(Spesolimab)和AnaptysBio的ANB019(Imsidolimab)。它们正在泛发性脓疱型银屑病(GPP)、掌趾脓疱病(PPP)、特异性皮炎(AD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、化脓性汗腺炎等疾病中开展临床试验。其中BI的Spesolimab治疗GPP已于去年6月25日被CDE授予突破性治疗药物认定。

 

关于华奥泰

 

    华奥泰生物是一家以自主开发为主、着眼于全球的生物新药研发企业。专注于肿瘤、自身免疫疾病和眼底病变等领域生物新药的研发,目前已有11个项目在临床阶段,最快的2个项目已在临床III期。华奥泰目前正在积极寻找国内外合作伙伴,共同推进,合作开发,期待为全球市场提供高质量、高水平的生物药,满足广大患者对可及性高、可负担性强生物药的需求,实践创新改变世界的愿景!